1. Inhibiční účinek ginsenosidů na zánětlivou odpověď u orgánové fibrózy
Po poranění orgánu se bílé krvinky hromadí v místě poranění a přitahují různé adhezní molekuly, monocyty a makrofágy, produkují nadbytek oxidu dusnatého a zánětlivých cytokinů a nakonec vytvářejí zánětlivou odpověď. Probíhající zánětlivá reakce způsobuje hromadění fibrózy, která je závažnější. Proto je zmírnění zánětu jedním z důležitých způsobů prevence orgánové fibrózy.
Chronická virová hepatitida a autoimunitní hepatitida jsou důležitými příčinami chronických zánětlivých onemocnění v játrech. Studie ukázaly, že eliminací patogenů (viry) nebo inhibicí imunitních reakcí (proliferace a infiltrace lymfocytů) lze rychle a nepřetržitě potlačovat zánětlivé aktivity a proces fibrózy lze zastavit nebo dokonce zvrátit. Ginsenosidy mají dobrý inhibiční účinek na záněty jaterních onemocnění. Xiao a kol. zjistili, že ginsenosid Rg1 může zmírnit jaterní steatózu, snížit intracelulární obsah triacylglycerolů, hladiny ALT a AST a inhibovat uvolňování zánětlivých cytokinů. Účinek může souviset se signální dráhou adenosinmonofosfátem aktivované proteinkinázy (AMPK)/nukleárního faktoru-KB (NF-KB).
Po poranění plicní tkáně se aktivací makrofágů uvolňuje velké množství zánětlivých cytokinů a nárůst zánětlivých faktorů dále rozšíří plicní fibrózu způsobenou zánětem plicní tkáně. Luo Wenjuan a kol. zjistili, že ginsenosid Rb1 může významně inhibovat uvolňování tumor nekrotizujícího faktoru- (TNF-), interleukinu-6 (IL-6), IL-1 a dalších zánětlivých faktorů, čímž zmírňuje zánět plic. Kromě toho Zhu Zhiyang a spol. zjistili, že ginsenosid Rb1 může inhibovat PI3K/PROTEIN kinázu B (PROTEIN kinázu B, PI3K/PI3K) inhibicí PI3K/PI3K. Signální dráha Akt chrání zánět kardiomyocytů vyvolaný lipopolysacharidy.
Čistá sloučenina CK odvozená od ginsenosidu je hlavním střevním metabolitem ginsenosidu. CK inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů a snižuje hladinu prozánětlivých cytokinů v renálních tkáních down-regulací signální dráhy NF-κB. Analýza exprese ledvinových genů IL-1, TNF-, monocytového chemoatraktantního proteinu-1 (McP-1) a IL-6 ukázala, že CK inhibovala produkci těchto prozánětlivých cytokiny v nemocných ledvinách. Oligomerizace nukleotidových receptorů rodiny pyrinových domén (NUCLEOtide binding oligomerizationDomain-like receptor family Pyrin domain protein) byl významně inhibován 3, NLRP3) aktivace zánětlivého těla a infiltrace monocytů a down-regulace signalizace související s aktivací zánětlivého těla ledvin NLRP3 cesty. Hsu a kol. zjistili, že zánětlivé tělo NLRP3 bylo spojeno se zánětem ledvin a fibrózou u myší s jednostrannou ureterální okluzí. CK inhibovala aktivaci zánětlivého těla NLRP3 signifikantním snížením aktivity NLRP3 a kaspázy{20}} a hladiny proteinu IL{21}} v ledvinách a moči hladiny IL-1. Inhibice zánětlivých tělísek NLRP3 v makrofázích může být produkována inhibicí transdukce fosforylovaného signálu a aktivátoru transkripce 3 (P-STAT3).
2. Účinky ginsenosidů na EMT u orgánové fibrózy
EMT je proces, při kterém epiteliální buňky ztrácejí buněčnou polaritu a buněčnou adhezi, získávají migrační a invazní vlastnosti a stávají se mezenchymálními buňkami. EMT je poprvé pozorována během embryogeneze a je rozhodující pro vývoj tkání a orgánů. EMT a její inverzní proces hrají důležitou roli v progresi nádoru, hojení ran a orgánové fibróze.
V játrech mohou epiteliální buňky získat vlastnosti fibroblastů pomocí EMT a podílet se na fibrogenezi. Díky tomu je EMT jedním z potenciálních cílů tkáňových antifibrózových strategií. Prevence rozvoje EMT může kontrolovat a dokonce zvrátit jaterní fibrózu. Pokud jde o zlepšení jaterní fibrózy, ginsenosid Rg1 může inhibovat EMT buněk HSC-T6 in vitro a podobné výsledky byly získány in vivo.
EMT je také klíčovým krokem v patogenezi plicní fibrózy. Signální dráha TGF- 1 jako hlavní přepínač EMT spolureguluje plicní fibrózu zprostředkovanou emT se signálními dráhami PI3K/Akt, Notch a Wnt. Zhou Ping a kol. zjistili, že celkové saponiny Panax notoginseng mohou snížit obsah kyseliny hydroxyprolinové a expresi TGF- 1 v plicních tkáních a hrají roli v léčbě plicní fibrózy inhibicí EMT. Bylo zjištěno, že ginsenosid Rg3 může snížit invazi rakoviny plic inhibicí EMT a 20(R)-ginsenosid Rg3 může ovlivnit EMT kmenových buněk kolorektálního karcinomu, a tak změnit jejich rakovinové charakteristiky.
Tradičně se předpokládá, že srdeční fibroblasty pocházejí z přímé diferenciace embryonálních mezenchymálních buněk. Nedávné studie však zjistily, že fibroblasty mohou být také generovány během transformace z endoteliálních buněk na stromální buňky. Endoteliální buňky vykazují za patologických podmínek sníženou mezibuněčnou konektivitu a sníženou expresi adhezivní molekuly destičkových endoteliálních buněk-1 (PECAM{2}}/CD31) a kmenové buňky také získávají schopnost proliferovat a metastazovat. A exprimovaly markery mezenchymálních buněk, jako je -aktin hladkého svalstva (-SMA). Ginsenosid Rb3 může snižovat oxidační stres, opravovat poškození endotelu a chránit funkci myokardu. Yang a kol. zjistili, že ginsenosid Rb3 ovlivnil EMT srdečních mikrovaskulárních endoteliálních buněk po infekci coxsackievirem B3 (CVB3). Hladiny proteinu tyrosinkinázy 2 bohatého na prolin (Pyk2), PI3K, Akt a CD31 ve skupině ginsenosidu Rb3 byly vyšší než ve skupině CVB3, zatímco hladina -SMA byla nižší. Výsledky ukázaly, že ginsenosid Rb3 inhiboval EMT epiteliálních buněk CMV po infekci CVB3 prostřednictvím signální dráhy Pyk2-PI3K-Akt.
Shi a kol. zjistili, že ginsenosid Rg1 inhibuje EMT v podocytech potkanů s diabetickou nefropatií prostřednictvím aktivace Glykogen Syntázy kinázy 3 beta (GSK3)/-kateninové dráhy. Porucha autofagie vede k poškození podocytů a proteinurii, zatímco obnovená autofagie opravuje poškozené podocyty. Ginsenosid Rg1 revertuje podocytovou epiteliálně-intersticiální transformaci prostřednictvím autofagie a významně snižuje renální fibrózu a podocytovou epiteliální-intersticiální transformaci u diabetických potkanů, což naznačuje jeho terapeutický potenciál pro diabetickou nefropatii a další glomerulární onemocnění.
